Els ratolins Beethoven tenen una mutació en el gen TMC1, situat al cromosoma 19, que els origina sordesa progressiva fins a la pèrdua total de l'oïda, de manera similar al procés de pèrdua auditiva que va patir el músic Ludwig van Beethoven. L'any 2018 es va publicar un treball en què es descrivia un experiment basat en la tecnologia CRISPR-Cas9 per a recuperar l'oïda de ratolins Beethoven adults amb la mutació en el gen TMC1. Els ratolins eren heterozigots, i l'objectiu era inactivar la còpia portadora de la mutació a cèl·lules de l'oïda. [2,5 punts en total]
Figura 1: mecanisme d'edició gènica CRISPR-Cas9 unit a una cadena de DNA del ratolí, amb dos petits triangles que assenyalen els llocs de tall, una part gran (fletxa 1) i una cadena en forma d'agulla de cabell unida al DNA (fletxa 2).
Taula de l'apartat d (nombre de ratolins que responen a l'estímul auditiu): grup A salvatge (sense mutació), 15 ratolins, 15 responen; grup B Beethoven, 15 ratolins, 0 responen; grup C salvatge tractat amb CRISPR-Cas9, 15 ratolins, 15 responen 1 mes després i 15 als 6 mesos; grup D Beethoven tractat amb CRISPR-Cas9, 15 ratolins, 13 responen 1 mes després i 6 als 6 mesos.
a. L'al·lel que causa la sordesa és dominant o recessiu? Justifiqueu la resposta. En un encreuament entre dos ratolins heterozigots, quina proporció de la descendència s'espera que tingui sordesa progressiva? Indiqueu el procediment que heu seguit. [0,5 punts]
b. A la figura 1 (CRISPR-Cas9 unit a una cadena de DNA) identifiqueu a quins elements corresponen les dues parts indicades amb una fletxa (1 i 2) i expliqueu quina és la seva funció. [0,5 punts]
c. Abans d'autoritzar l'ús de la tecnologia CRISPR-Cas9 en humans és necessària l'experimentació en organismes model com el ratolí. Expliqueu un dels riscos que pot comportar l'aplicació d'aquesta tecnologia i raoneu en quina línia cel·lular (germinal o somàtica) pot tenir més conseqüències aquest risc. [0,5 punts]
d. Indiqueu quina seria la finalitat de les comparacions entre grups A-B i B-D a l'experiment (taula de l'enunciat). [0,5 punts]
e. Quina conclusió sobre l'eficàcia del tractament amb CRISPR-Cas9 es pot extreure de l'experiment representat a la taula? Raoneu la resposta. Quina utilitat tindria comparar el nivell de mortalitat mesos després entre els grups A i C? [0,5 punts]
L'atròfia muscular espinal (AME) és una malaltia genètica causada per una alteració en el cromosoma 5 que es caracteritza per la pèrdua de massa muscular i la disminució de la seva funció. [2,5 punts en total]
Figura 1: arbre genealògic. Generació I: pare (1) sa i mare (2) sana. Generació II: II-1 home sa, II-2 home sa, II-3 dona afectada, II-4 dona sana (parella de II-5, home sa). Generació III: III-1 dona sana, III-2 home sa (parella de III-1; fill de II-4 i II-5), III-3 dona sana i III-4 home sa. Generació IV (fills de III-1 i III-2): IV-1 home sa, IV-2 home afectat, IV-3 dona sana.
Figura 2: els gens SMN1 (A o a) i les còpies del gen SMN2 que hi ha a cadascun dels dos cromosomes de cinc individus; cal comptar-les sobre la figura.
Figura 3: gràfic del consum d'oxigen (OCR, pmol/min) al llarg del temps (min) de dues línies: la A (quadrats; valors més alts) i la B (triangles; valors més baixos), de motoneurones sanes i afectades per AME.
Figura 4: esquema de la teràpia gènica Zolgensma: l'adenovirus AAV9 transporta un episoma amb el gen SMN1 correcte cap al nucli de la motoneurona, que produeix mRNA i proteïna SMN completa.
a. Observeu l'arbre genealògic (figura 1) i determineu si aquesta malaltia és dominant o recessiva. Justifiqueu la resposta. [0,5 punts]
b. Determineu en cada cas quin d'aquests tres fenotips presenten els cinc individus de la figura 2: sa, afectat lleu o afectat greu (recordeu que tres còpies de SMN2 produeixen un fenotip lleu i que a partir de cinc l'individu no manifesta la malaltia). [0,5 punts]
c. Observeu el gràfic del consum d'oxigen (figura 3): indiqueu quines motoneurones són les sanes i quines estan afectades per AME, per a la línia A i per a la línia B, i justifiqueu la resposta. [0,5 punts]
d. Les motoneurones necessiten l'oxigen com a acceptor d'electrons durant la fosforilació oxidativa. En quina molècula es converteix l'oxigen quan accepta els electrons? Quina utilitat té aquesta reducció de l'oxigen? Quins són els dos possibles donadors d'electrons en la fosforilació oxidativa? [0,5 punts]
e. Un tractament per a l'AME és la teràpia gènica Zolgensma, basada en un adenovirus genèticament modificat, l'AAV9, que transporta episomes (fragments de DNA que es poden replicar i no s'integren als cromosomes de la cèl·lula hoste) amb la còpia correcta del gen a les motoneurones afectades (figura 4). Quin paper té l'adenovirus AAV9 en el procés de teràpia gènica per al gen SMN1? Per què els episomes transportats a les cèl·lules serveixen per a curar la malaltia? Digueu si la persona que ha rebut la teràpia gènica transmetrà l'al·lel afectat causant de la malaltia a la descendència i justifiqueu la resposta. [0,5 punts]
El setembre de 2020, en un article del Boletín de la Sociedad Española de Biología Evolutiva, l'investigador Carles Lalueza-Fox feia una revisió de les darreres aportacions de la paleogenòmica, concretament en l'estudi del genoma en restes fòssils d'humans moderns, neandertals i denissovans. [2,5 punts en total]
a. Aquests tres grups d'humans van coexistir en el temps. La comparació dels seus genomes ha demostrat que els d'humans moderns no africans contenien entre un 2-2,5 % de gens de neandertals i que els d'humans moderns d'Oceania tenien un 4,5 % de gens de denissovans. Tenint en compte el concepte biològic d'espècie, valoreu si és correcte referir-se a aquests tres grups d'humans com a espècies diferents. Justifiqueu la resposta. [0,5 punts]
b. Els humans moderns van sorgir a l'Àfrica Oriental i es van estendre a altres continents on ja habitaven els neandertals i els denissovans. Temps més tard, els humans moderns van acabar desplaçant-los. Quin avantatge pot haver representat per als humans moderns que van arribar a Àsia i Europa l'encreuament amb neandertals i denissovans? [0,5 punts]
c. L'estudi del DNA fòssil de denissovans i neandertals ha mostrat freqüències relativament elevades de diverses mutacions deletèries en homozigosi a causa d'una elevada taxa d'endogàmia. Què és l'endogàmia i per què causa aquest efecte? [0,5 punts]
d. Entre les mutacions deletèries dels neandertals n'hi havia que provocaven alteracions esquelètiques. Calculeu les proporcions genotípiques i fenotípiques de la descendència d'un encreuament entre dos individus neandertals sans, però que són heterozigots per a un gen autosòmic que provoca alteracions esquelètiques. Indiqueu els càlculs que heu fet. [0,5 punts]
e. L'estat de conservació del DNA a les mostres fòssils pot ser un factor limitant (difícilment es poden analitzar mostres de més de 0,5 milions d'anys), mentre que algunes proteïnes es poden conservar més de 2 milions d'anys. Expliqueu com a partir de l'obtenció de proteïnes de restes fòssils es pot determinar la seqüència dels gens que codifiquen aquestes proteïnes i detalleu-ne els passos. [0,5 punts]
El raquitisme hipofosfatèmic lligat al cromosoma X (HLX) és una malaltia que produeix símptomes musculoesquelètics greus (deformacions òssies, forts dolors musculars, esmalt dental fràgil, etc.) i una estatura baixa, i és causada per una mutació del gen PHEX. [2,5 punts en total]
Figura 1: arbre genealògic d'una família amb diversos casos d'HLX. Generació I: pare malalt (home amb raquitisme) i mare sana. Generació II (de l'esquerra a la dreta): II-1 dona amb raquitisme, II-2 home sa, II-3 home sa, II-4 dona amb raquitisme, II-5 home sa (parella de II-4). Generació III: III-1 dona amb raquitisme i III-2 home amb raquitisme, fills de II-4 i II-5.
Figura 2: gràfic de barres de la puntuació global en l'escala RGI-C (de +3, no raquitisme, a −3, raquitisme greu) a les setmanes 40 i 64 del tractament, per al burosumab (n = 29) i per a l'administració oral de fosfat i vitamina D (n = 32).
a. Observeu l'arbre genealògic (figura 1) i digueu quin tipus d'herència (dominant o recessiva) té aquesta malaltia. Justifiqueu la resposta. [0,5 punts]
b. Quina probabilitat té la parella II-4 i II-5 de tenir una filla sana? I de tenir un fill sa? Indiqueu els càlculs que heu fet. [0,5 punts]
c. La mutació del gen PHEX produeix nivells elevats de FGF23, que inhibeix la reabsorció de fòsfor als ronyons i redueix la producció de precursors de la vitamina D. El burosumab (Crysvita®) és un anticòs monoclonal recombinant humà (IgG) que s'uneix a la proteïna FGF23 i n'inhibeix l'activitat. Quin tipus de biomolècula (àcid nucleic, glícid, lípid o proteïna) és un anticòs? Quins monòmers la formen? Al prospecte s'indica que aquest fàrmac no s'uneix a cap altra biomolècula dels pacients: justifiqueu aquesta afirmació. [0,5 punts]
d. En un assaig clínic hi van participar 61 pacients: a 29 se'ls va injectar el burosumab i els 32 restants van prendre el preparat oral de fosfat i vitamina D (tractament genèric tradicional). Quin dels dos grups de pacients és el grup de control? Per què s'ha d'incloure un grup de control en els assajos clínics? Esmenteu dues variables que caldria controlar. [0,5 punts]
e. Observeu el gràfic (figura 2). L'escala RGI-C pot tenir valors entre +3 (no raquitisme) i −3 (raquitisme greu); tots els pacients tenien inicialment valors negatius, i es va comparar l'efecte del tractament 40 i 64 setmanes després de l'inici. Quin dels dos tractaments és més efectiu contra el raquitisme? Justifiqueu amb dades del gràfic la vostra resposta. [0,5 punts]
L'alfa-hexosaminidasa és l'enzim encarregat de degradar el gangliòsid GM2 (un tipus de glícid) als lisosomes. Aquesta degradació és especialment important a les neurones. L'alfa-hexosaminidasa està codificada pel gen HEXA, localitzat al cromosoma 15.
L'atròfia muscular espinal (AME) és una malaltia neuromuscular greu que afecta les neurones motores de la medul·la espinal. En les seves formes més greus, els individus afectats moren abans de néixer o durant els dos primers anys de vida. L'AME és causada per una deleció del gen SMN1, situat al cromosoma 5.
La galactosèmia és una malaltia hereditària causada per una deficiència enzimàtica que es caracteritza per la incapacitat de metabolitzar la galactosa. Aquesta anomalia provoca una acumulació de galactosa al fetge, lesions en aquest òrgan i anomalies al sistema nerviós central.
L'any 1537 va néixer un nen guanxe (antics pobladors de les illes Canàries) afectat per hipertricosi lanuginosa congènita, condició que es caracteritza per la presència de pèl llarg i llanós per tot el cos, excepte als palmells de les mans i les plantes dels peus. Després d'haver estat abandonat pels seus pares, va ser acollit en un convent, on el van batejar amb el nom de Petrus Gonsalvus. A mitjan segle xvi va ser capturat per uns corsaris que el van donar com a obsequi al rei Enric II de França. A la cort francesa va rebre una educació pròpia de la reialesa.
La malaltia de Krabbe, també coneguda com a leucodistròfia de cèl·lules globoses, és deguda a l'acumulació de cèl·lules arrodonides a la substància blanca del cervell. La majoria de persones afectades moren abans dels dos anys. Dues persones que no tenen la malaltia de Krabbe, en Quim i la Muntsa, han decidit tenir fills en comú, però tots dos tenen un germà afectat per la malaltia. Per això decideixen fer una consulta genètica per a veure quines possibilitats hi ha que tinguin un fill afectat. La genetista els diu que és una malaltia hereditària. L'arbre genealògic que prepara és el següent [Arbre genealògic: a l'esquerra, una parella sana (home i dona) amb tres fills: un home sa, una dona afectada i en Quim (home sa); a la dreta, una parella sana (home i dona) amb tres fills: la Muntsa (dona sana), un home sa i un home afectat; en Quim i la Muntsa formen parella i el seu descendent és un interrogant]. Nota: els quadrats indiquen els homes, i les rodones, les dones. Els símbols ombrejats indiquen els membres d'aquesta família afectats per la malaltia de Krabbe. [Imatge d'un cervell afectat per la malaltia de Krabbe.]
S'han seleccionat artificialment nombroses varietats de coloms domèstics (Columba livia) amb característiques particulars i diverses. En relació amb el perfil del cap, els coloms domèstics poden tenir-lo llis o bé amb una petita cresta. [Imatges d'un colom de cap llis i d'un colom amb cresta.]
El març del 2018 la revista Investigación y Ciencia va publicar un article sobre el cas de Ken Martin, un granger de Michigan afectat d'hemofília. Aquesta malaltia és causada per una mutació en un gen del cromosoma X que codifica el factor VIII, una proteïna essencial en el procés de coagulació de la sang. Els malalts d'hemofília no tenen aquesta proteïna funcional.
El cerumen, anomenat també cera de les orelles, és una secreció de les glàndules del conducte auditiu extern que lubrifica aquest conducte i li proporciona protecció contra alguns insectes, fongs i bacteris. [Imatge del conducte auditiu amb el cerumen assenyalat.]
La miopia és un trastorn de la visió molt freqüent que es pot desencadenar per diverses causes, entre les quals algunes de genètiques. Una d'elles és deguda a un al·lel autosòmic dominant. En Marc, que és un estudiant de biologia i no és miop, s'adona que molts membres de la seva família paterna tenen miopia. Ara que està estudiant genètica vol esbrinar si els casos de miopia a la seva família paterna són deguts a aquest al·lel i decideix fer l'arbre genealògic de la seva família. Per a fer-ho, disposa de la informació següent: els avis paterns d'en Marc tenen miopia i tant el seu pare com el seu oncle Joan també, però la germana del seu pare no; en Marc, la seva germana Júlia i la seva mare no tenen miopia; l'oncle Joan té dues filles amb miopia, tot i que la mare de les dues noies no té miopia. [Fotografia d'un esquema d'ull amb miopia.]
